GİRİŞ
Otoskleroz fissula ante fenestram olarak adlandırılan stapedio-vestibüler eklemin ön bölümündeki otic kapsülde kemik remodelinginde bozuklukla karakterize, iç kulak labirentine ait kalıtsal bir hastalıktır. Son birkaç onyıldır yapılan az sayıdaki araştırmalarda hastalığın etiyopatogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Otoskleroz etiyolojisini açıklamak için endokrinolojik, hormonal, otoimmün, çevresel ve viral faktörler gibi çeşitli teoriler öne sürülmüştür. Genetik faktörlerin önemli bir rolü olduğu kesindir. Otosklerozda, diğer kemiklerdeki durumlarla karşılaştırıldığında otik kapsülün çok az remodelinge uğradığı ve anormal bir resorbsiyon sonucunda yeniden kemik depolanmasının olduğu görülmektedir. Bu anormal remodeling sonucunda stapediovestibüler eklem yakınındaki otosklerotik odağın invazyonu ile stapes fiksasyonu oluşmaktadır.
Vitamin D endokrin sistemi kemik metabolizması, hücre proliferasyonunun regülasyonu, immün cevabın ayrımlaşması ve kontrolü gibi geniş bir yelpazedeki biyolojjik işlemlerle ilişkilidir. Vitamin D ve Vitamin D Reseptörlerinin (VDR) iskelet metabolizmasındaki rolü iyi tanımlanmıştır. VDR, vitamin D metabolizmasında önemli bir rol oynar ve birtakım hormonlara yanıt veren genlerin kopyalanmasından (transcription) sorumlu olan nükleer reseptörlerin steroid hormon ailesine dahildir. Bu gendeki polimorfizm vitamin D salınımını ve mRNA dengesini önemli oranda etkilemektedir. Son çalışmalarla VDR polimorfizm şekilleri Fok1, Bsm1, Apa1 ve Taq1 olarak çok iyi tanımlanmıştır (Uitterlinden AG et al.2004, Tang C et.al. 2009). VDR geni 12.krromozomun uzun kolunda (12q12-14) bulunur ve en azından 5 düzenleyici (promoter) bölgesi bulunur.
Bu çalışmanın amacı otoskeroz ve VDR Bsm1 (rs154410), VDR Apa1 (rs7975232), VDR taq1 (rs731236) ve VDR Fok1 (rs2228570) polimorfizmleri arasındaki ilişkiyi ortaya koymaktır.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışma 2010-2012 yılları arasında Haseki Eğitim ve Araştırma hastanesi ile Abant İzzet Baysal üniversitesi KBB kliniklerine başvuran yaşları 18-70 arasında bulunan otosklerozlu hastalar ve aynı yaşta olan kontrol grubu üzerinde yapılmıştır. Otoskleroz tanısı, otoskopi, odyometri, timpanometri ve cerrahi bulgularla konulmuştur. Odyogram 250-8000 Hz hava yolu, 500-4000 Hz kemik yolu ölçülerek yapılmıştır. 1000 Hz ABG değerleri en az 30 dB, en çok 85 dB idi. Hiç bir hasta çocukluk çağında geçirilmiş Kızamık enfeksiyonu tanımlamıyordu ve hepsi Kızamık aşısı olmuştu. Tüm hastalara GAA stapedotomi ve 0,6-0,4 mm teflon piston uygulanmıştır. Cerrahi sonucunda otoskleroz tanısı kesinleşen 25 olgu çalışmaya dahil edilmiştir.
DKY patolojisi olanlar, KOM, kemikçik zincir eksikliği, önceki kulak cerrahisi, timpanoskleroz, SNIK, otoskleroza bağlı 85 dB'in üzerinde ileri işitme kaybı olanlar, kemik, KC ve herhangi bilinen genetik bir hastalığı olan hasta ve kontrol grubu olguları çalışma dışı bırakıldı. Persistan stapedial arteri olan 1 olgu ile, kemikçik zincir anormalliği olan 1 olgu çalışma dışı bırakıldı.
Kontrol grubundaki bütün olguların otoskopi ve işitmeleri normal olup, ailesel hikayeleri yoktu.
GENETİK ANALİZ
Olgulardan onam formu alınıp kan örneklerinden ayrılan serumlar -20 derecede çalışılıncaya kadar bekletildi. Biyokimyasal parametreler ve genotip analizleri yapıldı. Daha önceden tanımlanmış yöntemlerle DNA analizleri yapıldı.
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Testler Epilnfo 3.5.3 istatistik programıyla yapıldı. VDR genotipine göre Mutlak (unconditional) Logistic Regresyon analizi ile otoskleroz için rölatif risk oranı (odds ratio) hesaplandı. P değeri 0.05 bulunduğunda heterojenite anlamlı bulundu.
SONUÇLAR
25 olgu ve 60 kontrol grubu oluşturuldu. Ortalama yaş hastalarda 45,5 (29-69), kontrolde 35,4 (27-69) bulundu. Hastaların 16'sı, kontrol grubunun 38'i kadın hastaydı.
Tablo: VDR gen polimorfizmleri
TİP GENOTİP HASTA (%) KONTROL(%) P
Taq1 TT 36 48 0.297
TC 32 43 0.331
CC 32 8 0.005
Fok1 CC 52 42 0,382
CT 48 48 0,977
TT 0 10 0,100
Apa1 CC 8 22 0,132
CA 44 53 0,432
AA 48 25 0,037
Bsm1 AA 32 8 0,005
AG 40 48 0,482
GG 28 43 0,186
Taq1 CC, Apa1 AA ve Bsm1 AA genotipleri hasta grupta anlamlı olarak daha yüksek bulundu.
TARTIŞMA
Vitamin D önce karaciğerde ara metabiliti olan 25-hidroksivitamin D'ye çevrrilir ve sonra gen salınımını kontro eden hücre içi reseptörlere bağlanır. VDR vitamin D metabolizmasında çok önemli bir rol oynar, serum 25-hitroksivitamin D metabolitini aktif molekül olan 1,25-dhidroksivitamin D'ye dönüştürür. VDR vitanim D'nin etkin olabilmesi için gereklidir.
Otoskleroz genetik bir hastalık olsa da, çevresel faktörlerin de etkisiyle ilişkili çoketkenle kompleks bir antitedir. Hastalığın ortaya çıkmasında viral enfeksiyonlar, inflamatuar mekanizmalar, otoimmünite, hormonal, metabolik ve pek çok diğer çevresel faktör etkili olabilmektedir. OD olduğu bilinse de, OR veya sekse bağlı geçişleri de öne sürülmektedir. Epidemiyolojik çalışmalada penetransı zayıf OD modu yaklaşık popülasyonun %40'nı oluşturur. Genetik çalımalar kromozomlar üzerinde 6 lokasyon olduğunu ortaya koymuştur; 15q, 7q, 6p, 16q, 3q ve 6q. Hastalığın sebebi olan gen henüz tanımlanmamıştır ve hastalıkla ilişkili moleküler süreç de tam anlaşılmış değildir.
Osteogenesis imperfekta tip 1 kollajen sentezinin eksikliği ile seyreden OD bir hastalıktır. Otosklerozun da tip kollojen defekti ile seyreden daha hafif bir genetik hastalık olduğu iddia edilmiştir. Otoskleroz ile tip I kollajen arasında, gen (COL1A1) üzerinde 3 polimorfizm gösteren yakın bir ilişki gösterilmiştir (McKenna et.al. 1998, Thys M & Van Camp G 2009). Otoskleroz ile osteoporoz arasında da bağlantı olduğu gösterilmiştir (McKenna et.al. 2004).
Vitamin D ile otoskleoz arasındaki ilişki incelendi. Kohlear tutuluma bağlı işitme kayıplaıının geri dönüşebileceğine göre, belki de vitamin D eksikiğinin otoskleroz etiyolojisinde yeri olabilir. VDR hücre içi bir hormon reseptörü olup, spesifik olarak calcitrol veya vitamin D'nin biyolojik aktif formuna, 1,25-dihidroksivitamin D'ye bağlanıp, çeşitli biyolojjik etkilere neden olacak hedef genlerin üretimi için spesifik nükleotidlerle etkileşimi sağlar.
Çalışmalar VDR'nin normal meme dokusundan salgılandığını ve meme tümörlerinin %80'inde VDR pozitif olduğunu göstermiştir. VDR polimorfizmi ile otoskleroz arasındaki ilişkiye bakılmamıştır. Bu çalışmada Bsm!, Apa1 ve Taq1 polimorfizmleri ile otokskleroz arasında anlamlı ilişki gösterilmiştir.
KAYNAK
Yıltdırım YS, Apuhan T, Düzenli S, Arslan AO. Am J Otolaryngology Head Neck Surg, 2013, article in press. http://dx.doi.org/10,1016/,.amjoto.2013,03,016
Prof.Dr. Mustafa Asım ŞAFAK,
Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi
Cerrahi Tıp Bilimleri Bölüm Başkanı
KBB Anabilim Dalı Başkanı
NEMJ Baş Editör
Lefkoşa, KKTC
Mobile Phone KKTC: 0 542 877 55 66
TC: 0 532 361 18 90
http://masafak.tripod.com
http://masafak.tripod.com