Nörofibromatozis Tip 2 (NF2) schwannom, meninjiom ve epandinom gibi tümürlerle seyreden otozomal dominant bir antitedir. Yaklaşık 25 000 doğumda bir görülür. Sigorta şirketlerinin verilerine göre 4 yıllık sağkalım %85, 10 yıllık %67, 20 yıllık %38 olarak bildirilmiştir. Ortalama ömür süresi 69 yaştır. NF2 tanısı konulması için çeşitli Amerikan organizasyonları tarafından tanımlanmış kriterler vardır. Bunlardan en sistematik olanı Baser ve ark. (2002, 2011) tarafından tanımlanmıştır.
Baser kriterlerine göre hastalar ncelikle 30 yaş ve daha genç ve 30 yaşın üzerinde olarak iki ayrı grupta incelenir. 6 ve üzerinde puan alan olgular NF2 olarak tanımlanmaktadır. Puanlama kriterleri yaş grupları sırasına göre şöyledir: Birinci derece yakınında NF2 tanısı olması (2-2), Tek taraflı vestibüler schwannom (VS) (2-1-70 yaşın üzerindeyse 0), İkinci VS (4-3-70 yaşın üzerindeyse 0), Tek meninjiom (2-1), İkinci meninjiom (2-1), Kutanöz schwannom (2-1), VS dışı bir veya daha fazla kranial sinir orjinli tümör (21), Tek veya bilateral katarakt (1-0), Mononöropati (2-1).
NF2 tedavisinde hastaların kendi özel durumlarına göre yakın takip, cerrahi eksizyon ve özel radyoterapi seçenekleri söz konusudur. Her bir yöntemin avantaj ve dezavantajları söz konusudur. Bazen bu yöntemlerinin hiç birinin uygun olmadığı veya bu tedavileri kabul etmeyen hastalar için henüz araştırma aşamasında olan medikal ilaç tedavileri araştırılmaktadır.
NF2 geni 22q11.2 kromozomunda bulunmaktadır ve Merlin proteinini kodlamaktadır. Merlin protein pek çok hücrede bulunur ve hücre büyümesinin kontrolü ve hücreler arası etkileşimden sorumludur. Schwann hücreleri, meningeal hücreler, mezotelyal hücreler ve göz lens hücreleri gibi pek çok hücreden salgılanır.
NF2 PATOFİZYOLOJİSİYLE İLGİLİ ARAŞTIRILAN MEKANİZMALAR
Rapamycin'in (mTOR) memelilerdeki hedefi, ntraselüler sinyal iletiminde önemli fonksiyonu olan bir tyrosine kinas'dır. Bunun mTORC1 ve mTORC2 olarak iki bileşeni vardır. mTORC1 asıl olarak Merlin-eksikliğiyle seyreden schwannomalarda aktive olmaktadır (James MF, 2009;29:4250). mTORC1 aktivasyonu ribosomal S6 kinase (S6K) fosforilazasyonuna neden olur ve 4E bağlı protein-1 (4EBP-1) faktörü başlatılarak, protein üretimi ve hücre büyümesi meydana gelir.Rapamycine ile mTOR inhibisyonu yapılarak fosforilasyon engellenip tümör büyümesine etki edilebileceği öngörülmüştür. Rapamycine derivesi olan everolimus, organ nakli uygulanan hastalarda immunsupresör olarak kullanılmaktadır. NF2 supresyonundaki etkisi devam eden 3 klinik çalışmayla araştırılmaktadır.
EPİDERMAL GROWTH FACTOR AİLESİ RESEPTÖRLERİ
NF2 olgularında Merlin protein eksikliğiyle epidermal growth factor reseptörü (EGFR) olan reseptr tyrosine kinase (KTKs) proteininde artış saptanmıştır. EGFR hücre memranları arasındaki bölgelerde bulunur ve hücre büyümesi veya hücre ölümüyle igili feedback iletişimini düzenler. Merlin proteini eksikliğinde EGFR aktif kalır ve sürekli hücre proliferasyonunu tetikler (Cole BK, 2008;28:1274). İnvitro çalışmalarda EGFR inhibisyonuyla reseptörün aberan reseptörler kontrol altına alınabilmiştir. NF2 olgularında bir EGFR inhibitörü olan erlotinib ile tömör cevabı alınmamıştır. EGFR ailesinin diğer üyeleri olan ErbB2 ve ErbB3 reseptrleri gündeme gelmiştir.
Meme kanserinde kullanımı kabul edilen Lapatinib EGFR/ErbB2 inhibitörüdür. Ön çalışmalarda lapatinib ile gerek hücre proliferasyonu, gerek schwannom büyümesi durdurulabilmiştir (Ahmad ZK, 2011;32:841). Lapatinib oral yolla kullanılması iyi tolere edilir ve NF2 olgularında devam eden iki klinik çalışma bulunmaktadır. Bunlardan biri tümör dokusunda ilacın konsantrasyonunu saptamaya yönelik, diğeri etkin dozun belirlenmesine yöneliktir ve yakın gelecekte sonuçlanacaktır.
ANTİANGİOGENESİS MMEKANİZMASI
Malign tümörlerdeki neoangiogenesis iyi bilinir ancak bu durumun NF2 olgularındaki schwannomlakda da olgduğu vasküler endotelyal growth factor (VEGF) proteinlerinin gösterilmesiyle ortaya konulmuştur (Wong HK, 2010;70:3483). Zaten akustik schwannomların MR görüntülemesi sırasında yüksek oranda gadolinyum tuttuğu bilinmektedir. Merlin proteininin angiogenesizisi inhibe eden semaphorin 3F (SEMA3F) proteinini düzenlediği görülmüştür.
Sağırlık riski nedeniyle progresif schwannoması olan 10 hastaya bevacizumab tedavisi kullanılmış ve 6'sında tümör boyutunda %20 küçülme tespit edilmiştir (Plotkin SR, 2009;361:358). Bu ön çalışmadan yola çıkılarak 2 prospektif çalışma halen devam etmektedir. Ancak bu ilaca bağlı trombozis, hemoraji, visseral proliferasyon, hipertansiyon ve proteinüri gibi yan etkiler bilinmektedir.
RAS PROTEİNİNE BAĞLI MEKANİZMALAR
Ras intraselüler iletişimden sorumlu bir protein ailesinin genel ismidir. Merlin proteni Ras ile çeşitli growth factor etkileşimlerini düzenlemektedir (Morrison H, 2007;67:520). Sorafenib oral yolla kullanılan ve Ras proteinlerinin rol aldığı pek çok mekanizmayı inhibe eden bir ilaçtır. Bu konu üzerine preklinik çalışmalar sürmektedir.
Nilotinib yine sorafenib benzeri, tyrosine kinase reseptör inhibitörüdür ve bununla ilgili de invitro ve preklinik çalışmalar devam etmektedir.
DİĞER MEDİKAL TEDAVİ GÖRÜŞLERİ
Curcumin (zerdeçal) maddesinin doğal bir kanser önleyici doğal bitki olduğuna inanılır. NF2 hastaları için kullanılagelmiştir ancak şimdilerde etki mekanizmasıyla ilgili bazı kanıtlar elde edilmektedir. Zerdeçal tedavisiyle schwannoma büyümesi durmakta ve apopitozis indüklenmektedir. Zerdeçal ve heat shock protein (hsp70) birlikte kullanılarak iyi sonuçlar alındığı öngörülmektedir (Angelo LS, 2011;10:094).
Phosphoiniositide (PI) 3-kinase/Akt yolu NF2 olgularında bozulmaktadır ve medikal tedavi için bir hedef olabilir. Son dönemlerde keşfedilen histone deacetylase (HDAC) inhibitörü olan AR42, PI3K/Akt inhibitörü olarak etki edebilmektedir. Preklinik çalışma sonuçlarına göre AR42 ile phoshpor-Akt apopitozis indüklenmekte ve proliferasyon azalmaktadır.
Kaynak: Blakeley J. Development of drug treatments for neurofibromatosis type 2 associated vestibular schwannoma. Otology and Neurotology 2012;20(5):372-9.
Prof.Dr. Mustafa Asım ŞAFAK,
Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi
Cerrahi Tıp Bilimleri Bölüm Başkanı
KBB Anabilim Dalı Başkanı
NEMJ Baş Editör
Lefkoşa, KKTC
Mobile Phone KKTC: 0 542 877 55 66